有哪些分子激活天然免疫应答和及时终止免疫炎症反应,并阐明了MEN1调控星形胶质细胞炎症导致抑郁发生发展的新机

 玩具模型     |      2020-03-15 10:57

9月13日,《Cell》旗下杂志、神经科学顶级期刊《Neuron》在线发表了厦门大学医学院、神经科学研究所张杰教授团队的最新研究成果,发现了抑郁症新的致病基因MEN1,并阐明了MEN1调控星形胶质细胞炎症导致抑郁发生发展的新机制,为抑郁症的诊治提供了新靶点和方向。论文链接:

为推动生命科学研究和技术创新,充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果,中国科协生命科学学会联合体组织22家成员学会推荐,经生命科学、生物技术以及临床医学等领域同行专家评选与审核,现向社会公布2018年度“中国生命科学十大进展”评选结果(排名不分先后)。

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中国科协生命科学学会联合体

8月24日,《Cell》子刊《Current Biology》在线发表了厦门大学生命科学学院袁晶教授题为“ISP1-Anchored Polarization of GCβ/CDC50A Complex Initiates Malaria Ookinete Gliding Motility”的研究论文。该工作揭示了疟疾病原疟原虫通过媒介按蚊传播过程中的关键步骤---控制动合子运动的环磷酸鸟苷cGMP信号的激活机制。

该项题为:“Menin deficiency leads to depressive-like behaviors in mice by modulating astrocyte-mediated neuroinflammation”的研究成果是和中国医学科学院基础医学研究所的许琪教授合作完成的。张杰教授和许琪教授为通讯作者。厦门大学医学院助理教授冷历歌、博士研究生庄恺、医科院基础所博士研究生刘泽玥为共同第一作者。厦门大学的许华曦教授、卜国军教授、薛茂强教授、莫玮教授,加拿大渥太华大学张遐教授,军事科学院袁增强教授等共同参与了该项研究。同时该项目也受到了厦门大学医学院金光辉教授的大力支持。研究工作得到国家自然科学基金项目以及厦门大学校长基金等资助。

2018年12月29日

疟原虫属于顶复体亚门原生动物,每年导致数亿人口感染疟疾和超过40万病人死亡。疟原虫通过雌性按蚊在哺乳动物宿主间传播。疟疾病人被按蚊叮咬吸血,疟原虫雌雄配子在按蚊消化道中受精形成合子,进一步变形发育为具有运动能力的新月形动合子。只有获得运动能力的动合子,才能穿越按蚊消化道单层上皮细胞,成功感染按蚊媒介。动合子运动是由cGMP信号控制的,上游分子GCβ和PDEδ如何协同作用,从而启动cGMP信号,分子机制至今未知。

抑郁症是严重威胁人类健康的重大神经系统疾病,危及全球30%的人口。但对其发病机制并不清楚。慢性应激条件下导致的神经炎症对抑郁症是诱发抑郁的一个十分重要的因素。作为大脑中含量最丰富的星形胶质细胞,其功能紊乱可能是抑郁症发生的根源。但目前对于星形胶质细胞介导的神经炎症在抑郁发生发展中的作用与机制还不清楚。

天然免疫应答与炎性反应的新型调控机制

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张杰教授团队发现,在慢性不可预测以及LPS处理的模拟抑郁小鼠模型中,多发性内分泌肿瘤蛋白(menin)在大脑中的表达显著降低,并且在星形胶质细胞中降低最明显。为了研究menin是否参与了小鼠抑郁表型的产生,研究团队制作了多种神经系统menin条件性敲除小鼠。通过对这些小鼠行为学的检测,锁定了只有在星形胶质细胞中敲除menin后,小鼠才会表现出抑郁样表型。证实了menin可能是通过调控星形胶质细胞的功能促进了抑郁的发生,如下图:

机体的天然免疫应答是“阴阳平衡”的动态过程。有哪些分子激活天然免疫应答和及时终止免疫炎症反应,是免疫学领域前沿研究热点。

图. 疟原虫GCβ蛋白在成熟动合子顶体突出一侧聚集

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中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所、海军军医大学医学免疫学国家重点实验室及南开大学曹雪涛院士研究团队发现了数个调控免疫启动和炎症消退的新型分子并揭示了其相关作用机制。他们发现新型长链非编码RNA lnc-Lsm3b通过负反馈平衡的方式及时终止了病毒诱导干扰素产生的信号通路,避免了炎症损害;干扰素产生之后作用于相应受体,干扰素受体IFNγR2通过膜易位而在细胞膜上形成功能性干扰素受体,进而有效介导干扰素效应,而细胞核内分子RNF2通过STAT1泛素化修饰则适度预防了抗病毒免疫过度应答。另外,DNA甲基化氧化酶TET2通过调控Socs3 mRNA的去甲基化修饰而激活造血因子信号通路,促进体内髓系免疫细胞增殖和病原体清除。这些研究为病毒感染与炎症疾病防治提供了新思路和新靶标。

课题组在前期工作中,建立了疟原虫高效CRISPR/Cas9方法。在本研究中,通过大量基因修饰模型,发现GCβ缺失导致动合子运动完全丢失,进而失去按蚊感染和传播能力。研究还发现,GCβ由细胞质均匀分布改变为在动合子顶体突出一侧聚集,并且GCβ聚集和动合子成熟完全同步,显示GCβ聚集可能直接激活cGMP信号。进一步分析发现,GCβ聚集的同时,PDEδ依然维持胞质分布,这一对信号合成/分解酶的定位改变,直接提高了局部cGMP浓度,从而起始cGMP/PKG信号和激活动合子运动。较之真核细胞生物中外源配体激活的GC /cGMP信号,本研究揭示了一种新的cGMP信号时空调控方式。

研究团队接下来通过对menin缺失的星形胶质细胞进行RNA-Seq测序,发现menin缺失会导致神经炎症的发生。并阐明了menin是通过和NFB-p65的结合,进而抑制星形胶质细胞分泌炎症因子IL-1。同时证实了炎症通路的拮抗剂可以显著逆转menin缺失小鼠所导致的抑郁表型。

上述成果分别发表于《细胞》(Cell,2018,173:634-648,173:906-919,175:1336-1351)、《自然》(Nature,2018,554:123-127)和《自然-免疫学》(Nature Immunology,2018,19:41-52)等杂志。

本工作还发现GCβ结合蛋白CDC50A,后者承担分子伴侣功能,在动合子转化和成熟动合子中,稳定GCβ。此外,进一步筛选发现动合子内膜复合物蛋白ISP1,能够结合和锚定GCβ/CDC50A复合物,在成熟动合子中维持复合物的聚集。本研究为深入开展寄生性原生动物的发育转化和信号调控提供了线索和借鉴。

MEN1基因的突变会导致多发性内分泌肿瘤,而内分泌的紊乱和抑郁等精神疾病有着密切的联系。下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能紊乱直接参与了抑郁的产生。基于此研究团队推测MEN1的基因突变是否也会导致抑郁的发生。通过和中国医学科学院基础所的许琪教授合作,研究团队对1000多例重度抑郁患者和800多例对照人群进行了MEN1基因的外显子测序。通过测序发现MEN1的一个SNP s375804228和抑郁的发生有着显著关联。该SNP导致menin第503位的氨基酸由G突变成D。通过功能研究进一步证实该突变可以阻断menin和p65的结合,从而过度激活NFB-IL-1通路,导致神经炎症的发生。

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该项研究发现了一条全新的星形胶质细胞炎症调控通路,并在中国人群中鉴定出了一个抑郁症新的风险基因,为抑郁症的诊治提供了新靶点和方向。据悉该团队对于menin在神经系统中的功能研究仍有重量级的工作正在进行当中。另外值得一提的是,张杰教授团队前不久在《Cell》子刊《Cell Reports》上发表了关于menin调控神经元突触功能的文章。此工作证实menin具有促进神经元发育的功能。

参与天然免疫应答与炎症反应的新型分子及其调控机制示意图

该工作历时四年,由博士毕业生高涵、博士生杨振科和王旭、硕士生钱鹏戈和洪仁杰完成;袁晶教授为通讯作者;厦门大学为第一完成单位。该研究得到国家自然科学基金委和厦门大学校长基金的资助。论文全文链接:

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国际首例人造单染色体真核细胞

责任编辑:黄伟彬

这两篇姐妹文章第一次系统研究了肿瘤抑制因子menin具有促进神经元发育和调控星形胶质细胞炎症的重要功能。为包括神经发育性疾病和抑郁症等在内的脑疾病的防治提供了新的靶点。

真核生物细胞一般含有多条染色体,例如人有46条,小鼠有40条,果蝇有8条,水稻有24条等。

张杰,厦门大学特聘教授、博士生导师。国家优秀青年科学基金;教育部新世纪优秀人才;福建省杰出青年科学基金;厦门市五四青年奖章等获得者。2011年8月加入厦门大学医学院神经科学研究所担任教授至今。张杰博士主要从事重大神经系统疾病等的发病机制和药物开发研究。至今以第一作者或者通讯作者在国际知名期刊发表研究论文21篇。其中回国独立开展研究工作以后,作为通讯作者在 Neuron,Cell Reports, PNAS, The Journal of Neuroscience, Clinical Cancer Research,Cell Death and Disease, JBC, Chemistry,Chem. Biol. Drug Des.等杂志上发表多篇研究论文。张杰教授课题组因工作需要,面向社会公开招聘助理教授、博士后,待遇从优。具体请点击

中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所覃重军研究团队以天然含有16条染色体的真核生物酿酒酵母为研究材料,采用合成生物学“工程化”方法和高效使能技术,在国际上首次人工创建了自然界不存在的简约化的生命——仅含单条染色体的真核细胞。该研究表明天然复杂生命体系可以通过人工干预变简约,甚至可以人工创造全新的自然界不存在的生命。这是继上世纪人工合成牛胰岛素和tRNA之后,中国学者再一次利用合成科学策略,回答生命科学的重大基础问题,为人类对生命本质的研究,开辟了新方向。

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该成果发表于《自然》杂志(Nature,2018,560:331-335)。

责任编辑:黄伟彬

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人造单染色体酵母具有与天然酵母细胞相似的正常的功能

构建世界首例体细胞克隆猴

非人灵长类动物是与人类亲缘关系最近的实验动物。由于可短期内批量生产遗传背景一致且无嵌合现象的动物模型,体细胞克隆技术被认为是构建非人灵长类基因修饰动物模型的最佳方法。

自1997年克隆羊多利被报道以来,虽然有多家实验室尝试体细胞克隆猴研究,却都未成功。中国科学院神经科学研究所/脑科学与智能技术卓越创新中心孙强和刘真研究团队经过五年攻关最终成功获得两只健康存活的体细胞克隆猴,从而实现了该领域从无到有的重大突破。该技术将为非人灵长类基因编辑操作提供更为便利和精准的技术手段,使得非人灵长类可能成为可以广泛应用的动物模型,进而推动灵长类生殖发育、生物医学,以及脑认知科学和脑疾病机理等研究的快速发展。

该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2018,172:881–887)

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克隆猴“中中”和“华华”,来自Cell杂志封面

母源因子Huluwa诱导脊椎动物胚胎体轴形成